דילוג לתוכן הראשי
חזרה לרשימה
תגובות עוריות לאימונותרפיה, immunotherapy cutaneous irAE, immune-related adverse events, checkpoint inhibitor, מעכבי checkpoint, pembrolizumab, פמברוליזומאב, nivolumab, ניבולומאב, ipilimumab, איפילימומאב, ויטיליגו אימונותרפיה, lichenoid eruption, bullous pemphigoid immunotherapy, CTCAE grading, פריחה מורבילפורמית, irAE

Immunotherapy Cutaneous irAE

תגובות עוריות לאימונותרפיה

ד"ר י. קפלן·

מבוא
תגובות עוריות לאימונותרפיה (Immunotherapy Cutaneous irAE - immune-related Adverse Events) הן תופעות לוואי דרמטולוגיות של מעכבי checkpoint אימוניים, המופיעות ב-30-50% מהמטופלים. מעכבי checkpoint כוללים נוגדנים כנגד PD-1 (פמברוליזומאב - Pembrolizumab, ניבולומאב - Nivolumab), כנגד PD-L1 (אטזוליזומאב - Atezolizumab), וכנגד CTLA-4 (איפילימומאב - Ipilimumab). תופעות עוריות הן מבין ה-irAEs הנפוצים והמוקדמים ביותר, ומופיעות בדרך כלל תוך 2-6 שבועות מתחילת הטיפול. התגובה העורית השכיחה ביותר היא פריחה מורבילפורמית/מאקולופפולרית (maculopapular eruption), המופיעה ב-15-25% מהמטופלים ומתבטאת בפפולות ומאקולות אריתמטיות מפושטות. בנוסף, שכיחות פריחות ליכנואידיות (lichenoid eruption), פסוריאפורמיות (psoriasiform) ואקזמטיות. תופעה ייחודית ומשמעותית היא הופעת דפיגמנטציה מסוג ויטיליגו (vitiligo-like depigmentation) אצל חולי מלנומה - זהו סימן פרוגנוסטי חיובי המעיד על תגובה אימונית יעילה כנגד מלנוציטים, ולכן אין לטפל בה! עם זאת, תגובות חמורות יותר עלולות להופיע, כולל פריחה בולוזית הדומה לפמפיגואיד בולוזי (BP-like bullous eruption), SJS/TEN (נדיר), וגרד עז ללא פריחה (pruritus sine materia). דירוג חומרת התגובות נעשה לפי CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grade 1 (פחות מ-10% BSA) - טיפול מקומי בלבד, Grade 2 (10-30% BSA) - פרדניזון פומי, Grade 3 (מעל 30% BSA) - הפסקת הטיפול וסטרואידים תוך-ורידיים. חשוב לציין כי בניגוד לתגובות לטיפולים ממוקדים, כאן יש מצבים בהם נדרשת הפסקת הטיפול האימונותרפי.
אבחנה מבדלת:
•תגובות עוריות לכימותרפיה (Chemotherapy Cutaneous Reactions): PPE, מוקוזיטיס, שינויי ציפורניים
•תגובות עוריות לטיפול ממוקד (Targeted Therapy Reactions): פפולופוסטולרית עם EGFR, קרטואקנתומות עם BRAF
•פריחה תרופתית מורבילפורמית (Morbilliform Drug Eruption): אנטיביוטיקה, NSAIDs - ללא קשר לאימונותרפיה
•ויטיליגו אידיופתי (Idiopathic Vitiligo): ללא קשר לטיפול, סימטרי, מהלך איטי
•פמפיגואיד בולוזי (Bullous Pemphigoid): שלפוחיות מתוחות, קשישים, anti-BP180 חיובי
אנמנזה
פניה בשל פריחה ו/או גרד על רקע טיפול באימונותרפיה (מעכב checkpoint). הופעה ומהלך: תחילת תסמינים ביחס לתחילת האימונותרפיה (2-6 שבועות לרוב), מספר הסבב, החמרה או שיפור. תסמינים מקומיים: פריחה (מפושטת/ממוקדת), גרד (עוצמה), שלפוחיות, כתמים לבנים (דפיגמנטציה), קשקשת. טריגרים והקשרים: סוג מעכב ה-checkpoint (PD-1/PD-L1/CTLA-4), מונותרפיה או שילוב (ipilimumab+nivolumab מעלה סיכון). תסמינים מערכתיים: חום, שלשולים (קוליטיס), הפטיטיס, אנדוקרינופתיה (irAEs מערכתיים נלווים). חשיפה: פירוט: פמברוליזומאב/ניבולומאב/איפילימומאב/אטזוליזומאב. אונקולוגיה: סוג הגידול (מלנומה, NSCLC, אורותליאלי). בירור קודם: ביופסיה מעור. נוגדני BP180/BP230 (פריחה בולוזית). ANA. טיפול קודם: סטרואיד מקומי/פומי - תגובה.
בדיקה

פריחה מורבילפורמית

-מאקולות ופפולות אריתמטיות מפושטות סימטריות בגו ובגפיים. הערכת BSA: _%. ללא מעורבות רירית. ללא שלפוחיות. סימן ניקולסקי (Nikolsky sign) שלילי.

פריחה ליכנואידית

-פפולות שטוחות סגולות-ליכנואידיות בגו ובגפיים, חלקן עם קשקשת עדינה. פסי ויקהם (Wickham striae). ללא מעורבות רירית הפה.

פריחה פסוריאפורמית

-רבדים אריתמטיים עם קשקשת כסופה, בעיקר על משטחים אקסטנסוריים. סימן אאוספיץ (Auspitz sign) חיובי.

פריחה בולוזית דמוית פמפיגואיד

-שלפוחיות מתוחות על רקע אורטיקריאלי או אריתמטי. סימן ניקולסקי (Nikolsky sign) שלילי. ללא מעורבות רירית.

דפיגמנטציה מסוג ויטיליגו

-מאקולות היפופיגמנטריות עד אכרומיות בפנים, ידיים וגו, גבולות מוגדרים. בדיקת מנורת ווד (Wood lamp): לבן בוהק. סימן פרוגנוסטי חיובי במלנומה: אין לטפל.
סיכום
מתאים ל-Immunotherapy Cutaneous irAE. הוסבר כי מדובר בתופעת לוואי של מעכבי checkpoint אימוניים הדורשת דירוג חומרה ותיאום עם האונקולוג לגבי המשך הטיפול.
המלצות
בירור
-הערכת שטח גוף מעורב (BSA) ודירוג חומרה לפי CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grade 1 (פחות מ-10% BSA), Grade 2 (10-30% BSA), Grade 3 (מעל 30% BSA).
-ביופסיית עור (punch biopsy): בכל פריחה ממושכת, ליכנואידית, בולוזית, או לא אופיינית. IF ישירה (אימונופלואורסצנציה) בחשד לפמפיגואיד בולוזי (BP-like).
-נוגדנים בסרום: anti-BP180 ו-anti-BP230 בפריחה בולוזית. ANA אם רלוונטי קלינית.
-שלילת תגובות מערכתיות נלוות (irAEs): תפקודי כבד (AST, ALT, bilirubin), TSH ו-fT4 (תירואידיטיס), קורטיזול בוקר (אדרנליטיס), קראטינין (נפריטיס).
טיפול
-פריחה דרגה 1 (פחות מ-10% BSA): מריחת קרם Mometasone (Elocom) 0.1% פעמיים ביום על אזורים מעורבים. תרופת Loratadine (Claritine) פומי במינון 10 מ"ג פעם ביום לגרד. המשך אימונותרפיה ללא שינוי.
-פריחה דרגה 2 (10-30% BSA): תרופת Prednisone פומי במינון 0.5 מ"ג לק"ג ליום, ירידה הדרגתית על פני 4-6 שבועות. מריחת קרם Clobetasol (Dermovate) 0.05% פעמיים ביום לאזורים נרחבים. שקילת המשך או הפסקת אימונותרפיה בתיאום עם האונקולוג.
-פריחה דרגה 3 (מעל 30% BSA): הפסקת אימונותרפיה מיידית. תרופת Methylprednisolone תוך-ורידי במינון 1-2 מ"ג לק"ג ליום. אשפוז לפי הצורך. חזרה לאימונותרפיה רק בירידה לדרגה 1 ומטה בתיאום האונקולוג.
-פריחה בולוזית דמוית פמפיגואיד: שליחת ביופסיה עם IF ישירה. בדיקת נוגדני BP180 ו-BP230 בסרום. תרופת Doxycycline (Doxylin) פומי במינון 100 מ"ג פעמיים ביום בשילוב מריחת קרם Clobetasol (Dermovate) 0.05% פעמיים ביום. במקרים חמורים: תרופת Prednisone פומי במינון 0.5-1 מ"ג לק"ג ליום.
-גרד ללא פריחה: תרופת Loratadine (Claritine) פומי במינון 10 מ"ג פעם ביום, ניתן להעלות עד 40 מ"ג ליום. מריחת קרם XeraCalm (Avene) פעמיים ביום. בגרד חמור: תרופת Gabapentin פומי במינון 300 מ"ג ליום, העלאה הדרגתית עד 900 מ"ג ליום.
-דפיגמנטציה מסוג ויטיליגו: אין לטפל. זהו סימן פרוגנוסטי חיובי במלנומה המעיד על תגובה אימונית יעילה כנגד מלנוציטים. הסבר למטופל על המשמעות החיובית. הגנה מפני שמש עם SPF 50+ בלבד. המשך אימונותרפיה.
מעקב
-מעקב דרמטולוגי כל 2-4 שבועות. תיאום עם אונקולוג. בהופעת שלפוחיות או מעורבות רירית - פנייה דחופה.
מרשם
-Topical MOMETASONE (Elocom) 0.1% Crm x2/d to affected areas (Grade 1-2) - 1OP
-Topical CLOBETASOL (Dermovate) 0.05% Crm x2/d to affected areas (Grade 2-3, BP-like) - 1OP
-PO LORATADINE (Claritine) 10 mg x1/d for pruritus (up to 40 mg/d) - 1OP
-PO PREDNISONE 0.5-1 mg/kg/d tapering over 4-6 weeks (Grade 2) - 1OP
-IV METHYLPREDNISOLONE 1-2 mg/kg/d (Grade 3, inpatient) - per protocol
-PO DOXYCYCLINE (Doxylin) 100 mg x2/d (BP-like eruption) - 1OP
-PO GABAPENTIN 300 mg x1/d titrate to 300 mg x3/d (severe pruritus) - 1OP
-Topical XERACALM (Avene) Crm x2/d for pruritus - barrier repair - OTC
מקורות (5)
  1. Geisler AN, Phillips GS, Barber DM, et al.. Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol. 2020. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.03.132. PMID: 32454097
  2. Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. 5th ed. Elsevier; 2024:Ch. 21.. . 2024
  3. Sibaud V. Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors: skin toxicities and immunotherapy. Am J Clin Dermatol. 2018. DOI: 10.1007/s40257-017-0336-3. PMID: 29256113
  4. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al.. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021. DOI: 10.1200/JCO.21.01440. PMID: 34724392
  5. Cutaneous Reactions to Targeted and Immune-Based Therapies. In: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, et al, eds. Fitzpatrick's Dermatology. 10th ed. McGraw-Hill; 2023.. . 2023

מאמרים קשורים

פריחות תרופתיות: סקירה מקיפה

סקירות

Drug Eruptions: A Comprehensive Review

רעילות דרמטולוגית של מעכבי Checkpoint חיסוניים

Game Changers

Checkpoint Inhibitor Dermatology Toxicities

מדריך מעשי: ניהול תגובות עוריות לאימונותרפיה

מדריכים קליניים

Practical Guide: Managing Cutaneous irAE of Immune Checkpoint Inhibitors

Deep Dive

תגובות עוריות למעכבי Checkpoint אימוניים: מהזיהוי לניהול הקליני

Cutaneous irAE of Immune Checkpoint Inhibitors: Recognition to Management

J Am Acad Dermatol / J Clin Oncol

י"ק

ד"ר יהונתן קפלן

מומחה ברפואת עור ומין, כירורגיה דרמטולוגית וניתוחי מוז (Mohs). Fellow של ה-American College of Mohs Surgery (ACMS).

ד"ר יהונתן קפלן | KaplanClinic.co.il

טמפלייטים קשורים

פמפיגואיד בולוזיBullous Pemphigoidפמפיגוס וולגריסPemphigus Vulgarisלופוס דיסקואידיDiscoid Lupus Erythematosus (DLE)דרמטומיוזיטיסDermatomyositisסרקואידוזיס עוריSarcoidosis (Cutaneous)